臭氧盘内注射治疗腰椎间盘突出症的临床观察

青岛市市立医院（集团）麻醉手术部

艾登斌、陈富强、董少梅、谢平、帅训军

受山东淄博前沿医疗器械有限公司的委托，我院根据国家食品药品监督管理局2004年1月17日发布的《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）以及生产企业提供的产品检验合格报告、产品临床试验须知、产品使用说明书，按照双方制定的临床试验协议及临床试验方案，对淄博前沿医疗器械有限公司生产的“医用臭氧治疗仪”进行了临床试验，试验结果总结如下：

 一、临床一般资料 (治疗原理概述、病种、病例总数和病例的选择)

1、临床采用的臭氧治疗原理概述：腰椎间盘突出症(Lumbar disc herniation) LDH)是一种常见病及多发病，在人群中的发病率约为15%，传统的治疗方法包括牵引、推拿、按摩及小针刀疗法及外科手术等；微创治疗方法则有胶原酶溶解术、经皮腰椎间盘摘除术及激光椎间盘减压术等。近年来，首先由意大利倡导在欧洲各国开展并向世界其他国家推广的一种新的治疗方法——经皮穿刺臭氧（02～03混合气体）间盘内注射术，国外临床应用取得了很好的治疗效果。2004年底和2005年初国家食品药品监督管理局批准意大利、德国、俄罗斯共四家臭氧治疗设备进入国内市场（三个产品为二类，一个产品为三类），近年来国内很多大医院如：广州南方医院、山东省立医院等开始应用此项技术并取得了很好的疗效。臭氧的理化性质及治疗原理为：

     （1）理化性质：　O3是一种淡蓝色有浓烈特殊臭味的气体，极不稳定，在空气和人体组织中易分解为O2+ O－。与氧气相比，臭氧具有比重大、有味、有色、易溶于水、易分解等特点，常温下半衰期约20min。由于O－原子非常活跃，因而臭氧具有很强的氧化能力，该作用在瞬间完成，无长期残留。

     （２）治疗原理：

1）氧化髓核内蛋白多糖：髓核内的主要成分之一蛋白多糖带有负电荷，可吸引正电荷至髓核基质内，即具有固定电荷密度的特性。这一特性决定了髓核基质内离子的分布，使髓核基质产生高渗透压，是髓核含水量高达85%的主要原因。

O3注入椎间盘后能迅速氧化髓核内的蛋白多糖，髓核细胞膜和细胞内结构破坏，造成细胞变性坏死，细胞合成和分泌蛋白多糖的功能下降或丧失，使髓核渗透压降低从而导致水份丢失，髓核体积缩小。因此，有人将臭氧治疗椎间盘突出症这一方法称为臭氧溶核术（ozone chemonucleolysis）。

2）抗炎作用：突出的髓核及纤维环压迫硬脊膜、神经根及周围静脉，引起回流障碍，出现渗出和组织水肿。纤维环断裂后释放的糖蛋白和β蛋白等作为抗原物质，使机体产生免疫反应，形成无菌性炎症。臭氧可刺激氧化酶过度表达，中和炎症反应中过量产生的反应性氧化产物，拮抗炎症反应中的免疫因子释放，扩张血管，改善回流，减轻神经根周围的水肿。

3）镇痛作用：突出的椎间盘组织可压迫神经根，刺激椎间小关节突、邻近韧带和椎间盘表面存在的神经末梢释放致痛物质（如P物质、磷脂梅A2等）产生疼痛。O3注射后可直接作用于神经末捎，并刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质，从而达到镇痛作用，这是O3治疗软组织痛的依据。

经皮穿刺臭氧（02～03混合气体）间盘内注射术，与传统方法比较具有操作简便、创伤小、有效率高、无严重并发症等优点，是近年来在欧洲国家流行的一种治疗方法。国外几万例临床应用取得了很好的治疗效果。近几年来国内少数大医院开展此项技术也取得了很好的疗效。

山东淄博前沿医疗器械有限公司为了在国内推广应用此项新技术，成功研制了“ZAMT型医用臭氧治疗仪”，并委托青岛市立医院疼痛科对该设备进行治疗腰椎间盘突出症的临床验证。

 2、病种：

腰椎间盘突出或膨出。

3、病例总数：

64例。

4、病例纳入标准：

(1) 自愿同意参加本项试验；

(2）持续性腰腿痛、跛行，病程3个月以上；

(3）脊神经受压体征，直腿抬高试验阳性；

(4) 经CT或MRI检查证实为腰椎间盘突出或膨出者；

(5) ALT、AST、Cr、BUN值不超过正常值上限的2倍。

(6) 经3周保守治疗无效者。

(7) 硬膜外穿刺无禁忌症。

5、病例排除标准：

(1) 身体条件不允许或精神异常者；

(2) 甲亢、G6-PD缺乏症患者；

(3) 合并椎管狭窄、黄韧带骨化者；

 (4) 椎体滑脱超过Ⅱ。者；

(5) 突出物发生钙化者或髓核组织脱垂入、游离于椎管内者。

6、临床分组：

患者以治疗先后顺序按照随机表入组，随机进入试验组或对照组。其中试验组31例采用淄博前沿医疗器械有限公司生产的“ZAMT-100型医用臭氧治疗仪”。对照组33例采用意大利生产的“Multiossigen—medical 99IR”型医用臭氧治疗仪”。

（1）临床患者性别：试验组患者男15例，女16例；对照组患者男16例，女17例。

（2）临床患者年龄：试验组患者年龄50.10±14.74岁；对照组患者年龄51.54±14.00岁。

7、临床试验时间

2006年3月-2006年9月。

 二、临床试验方法：

1、临床辅助设备及器械：

       日本生产的DigiArcTM100 型C形臂X线机，日本八光公司生产的21 G多侧孔穿刺针或国产21 G（或22 G）多侧孔酒精穿刺针，国产各种规格注射器，瓶装医用纯氧。

2、临床手术操作方法：

       C型臂X光机定位：患者俯卧位，常规消毒铺单，2%利多卡因局麻。取患病椎旁开6～8 cm，与皮肤成45度，穿刺进针至椎间盘，确认正位像针尖位于小关节内侧缘，侧位像针尖位于椎间盘中央或偏向后侧1/3。采用21G或22G穿刺针均可。

       穿刺途径：根据突出物的位置选择穿刺途径。中央和旁中央突出物位于患者神经根内侧者，穿刺针经神经根与硬膜囊之间进入盘内，详细路径为皮肤—皮下脂肪—骶棘肌—黄韧带—神经根内侧间隙—突出物—盘内。后外侧型突出物位于神经根外侧者穿刺针经神经根与小关节突内缘之间进入盘内，详细路径为皮肤—皮下脂肪—骶棘肌—黄韧带—神经根外侧间隙—突出物—盘内。

       穿刺针抵达黄韧带时，进针阻力增大有坚韧的感觉，此时经透视证实穿刺针尖位于黄韧带内，抽出针芯连接5ml过滤空气的注射器，进针时给予注射器轻度压力，针尖过黄韧带达硬膜外腔时注射阻力骤减，遂将3-5ml气体注入，再次透视证实硬膜囊被注射气体推移至对侧，穿刺针前方无障碍可将针经突出物刺入盘内。

        部分L3-4和L4-5间隙由于后部骨性椎板阻挡无法进行后路穿刺者，则采用弯针技术，经椎旁后外侧途径将套针穿刺达盘内。然后经套针穿入弯针，调整弯针与外套针使针尖达突出物处。

术后卧床休息1天。20%甘露醇250ml、5mg地塞米松、抗生素及神经营养药静脉点滴3天。

3、注射臭氧的浓度设置：

     根据患者病情一般每次注射时浓度控制在40ug/mL-50ug/mL之间，椎间盘内注射臭氧浓度为50ug/mL、臭氧量为10ml，椎间孔注射臭氧浓度为40ug/mL、臭氧量为15ml。

 三、所采用的统计方法及评价方法

        统计分析将采用SAS统计分析软件进行计算。统计检验采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。

       统计分析方法计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。

 四、临床评价标准：

1、有效性评价

腰椎间盘突出症的临床疗效评价采用Macnab功能评价标准，分为显效、有效和无效：

显效：症状消失、工作和运动完全恢复正常。

有效：偶有腰部不适及下肢疼痛，工作无限制，一般情况下不需特殊治疗。

无效：症状无明显改善，需用药对症处理。

总有效率=显效率+有效率。

腰腿痛采用VAS评价标准，0—10分，0分为不痛，10分为最痛，由病人根据自己感觉自主评分。

 2、安全性评价

安全性评价包括对并发症感染；低血压；眩晕；咳嗽以及所有不良事件和严重不良事件的记录和评价。

五、临床试验结果

1、病例分布情况

 表1   病例分布

 2、临床试验受试者入组情况及具体疗效

试验入组病例共64例，其中试验组31例，对照组33例。患者情况如下：

表2  临床试验受试者入组情况及具体疗效

表2  临床试验受试者入组情况及具体疗效

3、一般资料

表3   一般资料比较

两组一般资料经t检验，在年龄、身高、体重、病程、心率、收缩压、舒张压、VAS评分等方面比较差异无显著性（P>0.05）；经Ｘ2　检验，两组的性别比差异无显著性（P>0.05）。

4、实验室检查

（1）术前实验室检查

表4  术前实验室检查比较

两组术前实验室检查结果经团体t检验，在血常规、肝肾功等方面比较差异无显著性（P>0.05）。经秩和检验，两组尿常规比较差异无显著性（P>0.05）。

（2）治疗后24h基本指标情况

两组治疗后24h基本指标的情况和比较

两组治疗后24h收缩压、舒张压、心率与治疗前比较差异无显著性（P>0.05）；两组治疗后24h VAS评分均显著低于术前（P <0.0001）。两组治疗后24h收缩压、舒张压、心率、vas评分组间比较差异无显著性（p>0.05）。

（3）治疗前后实验室检查

两组治疗前后实验室检查指标的情况和比较

两组治疗前比较和治疗前后差值组间比较都用团体t检验，治疗前后组内比较用配对t检验，尿常规各指标采用秩和检验

两组治疗前各指标在收缩压、舒张压、心率、VAS评分、血常规指标、肝肾功指标、尿常规指标等方面比较差异无显著性（P>0.05）。两组治疗前后组内比较，在收缩压、舒张压、心率、肌酐等方面比较差异无显著性（P>0.05）；两组VAS评分治疗后第5天均较治疗前显著降低（P <0.0001），而白细胞、谷丙转氨酶治疗后第5天均较治疗前显著升高（P <0.0001）；试验组红细胞、血红蛋白、血小板、尿素氮治疗前后组内比较差异无显著性（p>0.05），而对照组红细胞、血红蛋白、血小板、尿素氮治疗后第5天均显著高于治疗前（P <0.05）。

两组各指标组间比较差异均无显著性（P>0.05）。

5、疗效

（1）试验后24h疗效

试验后24h疗效比较

试验组有效率87.10%，对照组有效率96.97%；经秩和检验，两组疗效比较差异无显著性（P>0.05）。

（2）治疗后第5天疗效

治疗后第5天疗效比较

 治疗后第5天试验组有效率87.10%，对照组有效率93.94%；经秩和检验，两组疗效比较差异无显著性（P>0.05）。

 六、临床试验中发现的不良事件和副作用及其处理情况：

 在临床试验中出现一例不良事件，随机号为10号的男性49岁试验组病人，术后ALT 158U/L，AST 95U/L，未处理。

 七、临床试验效果分析：

        腰椎间盘突出症是一种常见病及多发病，在人群中的发病率约为15%，微创治疗方法有胶原酶溶解术、经皮腰椎间盘摘除术及激光椎间盘减压术等。经皮穿刺臭氧间盘内注射术是腰椎间盘突出症的一种新的治疗方法。本临床试验表明，根据MacNab评价标准，术后24h疗效试验组有效率为87.10%，其中显效22.58%，有效64.52%，无效12.90%，对照组有效率为96.97%，其中显效24.24％、有效72.73％、无效3.03％；治疗后第5天疗效试验组有效率为87.10%，其中显效35.48%，有效51.61%，无效12.90%；对照组有效率为93.94%，其中显效45.45％、有效48.48％、无效6.06％。以上结果表明治疗后24h和治疗后第5天两组患者有效率比较差异无显著性（P>0.05），但两组患者治疗后第5天显效率均较治疗后24h显效率明显增加，试验组和对照组分别从22.58%和24.24％增加至35.48%和45.45％，说明该方法治疗腰椎间盘突出症疗效确实。

       国外文献报道该方法治疗腰椎间盘突出症有效率在68%~79%之间，本试验有效率在87%~97%之间，可能在本试验中与应用臭氧间盘内注射的同时，所有患者并用得保松7mg椎间孔内注射进行辅助治疗有关，国外文献报道应用得保松椎间孔内注射进行辅助治疗，可将臭氧间盘内注射治疗腰椎间盘突出症的有效率提高10%~20%。

       反映腰腿痛情况的VAS评分两组患者治疗后均显著低于治疗前（P <0.0001），试验组从7.23±1.86 减少至2.32±1.90 ，对照组从6.85±1.56 减少至1.48±1.15，说明该治疗可明显改善腰腿痛症状。

       两组治疗前后组内比较，在收缩压、舒张压、心率、肌酐等方面比较差异无显著性（P>0.05）；白细胞、谷丙转氨酶治疗后第5天均较治疗前显著升高（P <0.0001），但仍在正常值范围之内，没有临床意义；试验组红细胞、血红蛋白、血小板、尿素氮治疗前后组内比较差异无显著性（p>0.05），而对照组红细胞、血红蛋白、血小板、尿素氮治疗后第5天均显著高于治疗前（P <0.05），但均在正常值范围之内，没有临床意义。

       本试验出现一例不良事件，术后ALT 158U/L，AST 95U/L，均显著升高，由于治疗期间亦应用得保松、抗生素治疗，此两种因素也可导致肝功能损害，因而具体原因难以评价，未处理。

      本试验表明，臭氧气体治疗椎间盘突出症在国内作为一种新的治疗手段，具有重要的临床应用价值。其优点包括：创伤小，缩短住院天数，节省患者费用，感染机会极低，术后反应相对较少，操作简单，安全性高等。

      本试验根据患者病情每次注射浓度40ug/mL-50ug/mL，椎间盘内注射臭氧浓度50ug/mL、臭氧量为10ml，椎间孔注射臭氧浓度40ug/mL、臭氧量为15ml，以上方法是安全有效的。

通过本次试验，相信这种方法能为广大腰椎间盘突出症患者提供多种治疗的选择。

 八、临床试验结论：

山东淄博前沿医疗器械有限公司生产的ZAMT型医用臭氧治疗仪，经临床验证在治疗腰椎间盘突出症时疗效显著、安全性高，并可实时调节、显示、精确控制臭氧输出浓度，机器操作方便，性能稳定，为各级医院治疗椎间盘突出症时的良好选择，

 九、适应症、适用范围、禁忌症和注意事项：

采用臭氧治疗腰椎间盘突出症适用范围如下：

适应症：

  1、持续性腰腿痛、跛行，病程3个月以上；

  2、脊神经受压体征，直腿抬高试验阳性；

  3、经CT或MRI检查证实为腰椎间盘突出或膨出者；

  4．经3周保守治疗无效者。

禁忌症：

  1、身体条件不允许或精神异常者；

  2、甲亢、G6-PD缺乏症患者；

  3、合并椎管狭窄、黄韧带骨化者；

  4、椎体滑脱超过Ⅱ。者；

  5．突出物发生钙化者或髓核组织脱垂入、游离于椎管内者。

注意事项：

1、臭氧浓度不宜过高；

2、注射臭氧量不宜过大；

3、硬膜外腔注射臭氧时注射压力不宜过大、速度不宜过快，以防椎间盘脱出。

十、对臭氧治疗椎间盘突出症的看法和建议：

由于取气垫易被臭氧氧化，建议每台机器配备一定数量的取气垫，尽量做到每例患者使用一个取气垫。