臭氧治疗医学历史与现状

南方医科大学南方医院  何晓峰

       臭氧（O3）由三个氧原子组成，是一种强氧化剂，常温下半衰期约20分钟，易分解，易溶于水。臭氧的历史可追溯到200多年以前。1785年，Van Marum 发现在放电时氧气会发生化学变化，产生一种特殊的气味。1801年，Cruikschank 注意到在电解过程中有一种不知名的气体产生。1839年德国化学家Schonbein在巴塞尔发表了题为“电解水过程中阳极的气味”的论文，这种刺激性的气体被正式确认为“活性氧”，并命名为臭氧（Ozone）。在当时，Schonbein已认识到臭氧存在于自然界的任何角落，并且随海拔高度增加而浓度增加。这个伟大的发现至今仍对我们的日常生活及地球大气环境保护有着巨大的影响。1900年前后，Von Siemens发明了“超级感应管”，即所谓的西门子管。这种能产生臭氧的管让人们了解到了臭氧是一种非常不稳定、难以储存、能从氧气获得并且要立即使用的气体。人们发现臭氧可用于水的消毒，许多消毒水的工厂由此而诞生[11,12]。

        第一次世界大战期间，德国士兵将臭氧用于治疗厌氧菌感染所致的气性坏疽。1936年，法国医生P.Aubourg最早提倡将臭氧吹注入直肠来治疗慢性结肠炎。Payr首先尝试将少量臭氧直接注入静脉来治疗疾病，由于有气栓的危险而被禁止。在当时那个医学不发达的年代，臭氧治疗给人们带来了希望，有许多探索者为此付出了不懈的努力。1954年，Werhly和Steinbarth尝试采集5～10ml血液盛入一种容器（圣瓶）里，接受臭氧的短暂处理后（臭氧由紫外灯照射所产生），再将血液注射入供者的肌肉内，以期增强肌体抵抗力，治疗多种疾病。这就是自血疗法的雏形。然而，在上个世纪50年代，由于缺乏严格的基础和临床研究，臭氧治疗的有效性受到了怀疑，在各国的境遇亦迥然不同。在一些发展中国家如东欧、古巴、墨西哥和南美等国备受青睐；臭氧的故乡德国和奥地利、瑞士乐意接受这种治疗方法；意大利、法国、英国、加拿大和美国的少数几个州尚能认可，而美国的其他州则明令禁止[13]。

       步入20世纪70年代，随着医学基础理论研究的深入，臭氧的作用机理渐趋明了，臭氧治疗作为一种古老而创新的治疗方法越来越多地被世界各地的医学工作者所认同。在欧洲，几乎每一个国家都有一个或几个臭氧治疗学会。1972年，Wolff和Hansler在德国创立了第一个臭氧学会。意大利于1984年建立了本国的学会。1999年，意大利发起并组建了国际医疗臭氧学会（IMOS），旨在诚实地促进臭氧的基础和临床研究，建立完善的临床治疗体系，不为商业利益所驱动。目前在欧洲，臭氧主要应用于创伤及难治性溃疡（如糖尿病足）的治疗、癌症的辅助治疗、腰椎间盘突出及骨关节疾病的治疗、抗自由基防衰老、中风及病毒性肝炎等疾病的治疗，其临床应用疗效得到了充分肯定。

       Bocci是意大利Siena大学生理学教授，多年来一直从事臭氧治疗的多方面研究，并且注意到这种治疗方法存在着争议。1984年以前，静脉O3注射就有肺梗塞和死亡的报道。1984年后，这种治疗方式在意大利被列为非法。Bocci注意到就如P.Richelmi所报道的那样，O3无毒性但对呼吸道有强烈的刺激，因此禁止吸入。Bocci复习其原始资料发现O3椎间盘注射能够使髓核里的蛋白多糖变性从而使压迫神经根的间盘组织萎缩，由此得出了“用O3或O2进行随机双盲、与传统治疗方法的临床研究和长期的随访是必要的”的结论[11]。

      1998年，Muto（来自Naples）报道了首篇O2～O3混和气体间盘注射术治疗腰椎间盘突出的文章。作者在CT或透视引导下，用30ug/ml的浓度于间盘内注射2ml和神经根及硬膜外注射8ml，该组93例年龄24~45岁治疗延续2年时间，表现为持续性的腰痛及神经根放射痛。第一组35例已列为手术对象，放射学检查显示为椎间孔内外侧型突出、后纵韧带下突出及髓核游离型。这组无改善。第二组58例为根性疼痛但无神经功能缺失，突出程度较轻，45例获得优良的效果。随访6月，无并发症[3]。

      2003年，Andreula（来自Bari）在American Journal of Neuroradiology报道了600例，采用每节段4ml浓度为27ug/ml的O3，神经根周围8ml及40mg Depo－Medrol和0.5%Marcaine。CT引导，术前未使用抗生素。病源选择为下腰痛、有或无神经根放射痛3月以上，不愿保守治疗。CT或MRI显示为包容性间盘突出。术后6月进行临床评估。总有效率为74.3%。作者认为使用皮质激素神经根阻滞在统计学上有明显的差异。27ug/ml的浓度是安全有效的。2例出现同侧肢体短暂性麻木2小时后缓解。无其他并发症[40]。

       2004年，Muto,Andreula和Marco（来自Bologna）联合发表了一个多中心的研究结果[70]。总共2200例，时间自1996年5月至2003年5月，病例选择包括间盘突出继发间盘退变、单个或多个间盘病变、腰背术后综合症、间盘钙化、间盘突出伴椎管狭窄。临床随访1400例。75%获得成功。420例采用CT或MRI随访，间盘回缩只占63%。无任何神经功能障碍及感染的报道。失败患者的回顾性分析中显示多与间盘钙化、巨大间盘突出及合并椎管狭窄有关。Alexandre报告6665例从1994年至2000年的多中心的研究结果，优良率达80.9%[6]。南方医院介入科自2000年在国内率先开展该项手术，至2007年6月已治疗1500余例患者，有效率为82.25%。

       第8届世界神经介入治疗大会于2005年10月19日至22日在意大利威尼斯召开，意大利神经放射学会主席Marco教授担任本界会议主席。由于意大利是开展臭氧治疗较早的国家，尤其在腰椎间盘突出方面有杰出的贡献，因此本届会议特别开设脊柱疾病介入治疗的专题，其中包括臭氧治疗研讨。来自意大利、中国、阿根廷、印度等国的学者分别对臭氧治疗颈、腰椎间盘突出进行专题报道并展开了热烈讨论，成为本届会议的一个亮点。各国专家对臭氧治疗颈腰椎间盘突出的有效性给予了充分的肯定，在治疗方法上亦有许多新进展。 
       颈椎由于其特殊的部位而成为治疗的高风险区，外科手术中时有发生高位截瘫的病例。臭氧治疗颈椎间盘突出与腰椎间盘突出原理相同，采用前入路穿刺进针至颈椎间盘。由于颈前区结构复杂，有许多重要的组织，如颈总动脉、颈静脉、甲状腺、气管、喉返神经、食管等，穿刺过程中有可能损伤这些组织结构，出现严重的并发症。若穿刺过度则会造成脊髓损伤，因此手术必须由经过专门训练的医生操作。2002年6月南方医院开展了国内第1例颈椎间盘臭氧注射术，由欧洲臭氧学会主席意大利神经放射主席Marco完成。该例患者术前表现为颈肩痛及手指麻木，经2年的随访疗效满意，已完全康复，所有症状消失。目前南方医院已治疗130余例患者，有效率为75.8%[53]。国外对于颈椎间盘突出的臭氧治疗尚未见大组病例报道，Albertini 于2002年报道1例车祸外伤致急性颈椎间盘突出的患者，经盘内注射臭氧获得良好效果[54]；Fabris于2003年报道采用颈椎旁肌肉注射臭氧治疗颈痛及颈僵直，有效率为87.5%[55]。在第8届世界神经介入治疗大会上，何晓峰综合南方医院和解放军总院肖越勇病例报道58例颈椎间盘突出患者，经前入路穿刺，28例在DSA引导下操作，30例在CT引导下完成。间盘内注射臭氧3~5ml，椎旁注射5~8ml，随访3~30个月，总有效率为75.9%，其中56.9%显效，19%有效，24.1%无效。
        臭氧疼痛治疗的临床应用范围亦很广泛。Moretti等对颈肩痛的患者分别采用椎旁注射O2-O3混合气体和抗炎药物(如可的松+利多卡因等)，发现注射O2-O3混合气体的患者疼痛缓解的情况显著优于注射抗炎药物的患者，由此认为O2-O3混合气体较抗炎药物具有更加确切的抗炎、镇痛作用。特别是O2-O3混合气体聚集在神经根管附近和硬膜前间隙内可以更加有效地缓解神经根受压所致的疼痛[58]。我们的经验认为，对于颈椎间盘突出程度较轻，根性症状为主，无明显脊髓受压萎缩及骨质增生的患者治疗效果较好，其中远期疗效亦很乐观。

       除此之外，臭氧尚用于治疗关节痛、肩周炎、糖尿病溃疡、慢性溃疡性结肠炎及病毒性肝炎等。在意大利发行的臭氧治疗专业杂志OSSIGENO-OZONOTERAPIA上，Brina和Villani报道一组肩关节囊及肌腱损伤疼痛的患者，采用超声引导下关节囊内注射臭氧，取得了很好的临床缓解率[59]。Gjonovich等对肩关节囊损伤导致顽固性疼痛的患者(尤其是棘上损伤的)采用局部注射臭氧,结果67%的患者取得了疗效，这些患者不但疼痛得到了很好的控制,而且关节功能也得到了恢复[60,61]。E.RIVA报道1例对常规药物治疗无效的慢性溃疡性结肠炎的患者采用直肠灌注O2-O3混合气体(O3浓度为10-12 mg/L)，每周2－3次，连续6周，结果令人满意。随访2年，肠镜检查患者结肠完全恢复正常[61]。我院亦有这方面成功的经验，从2002年起治疗腰大肌劳损、肩周炎及退行性关节炎300余例，疼痛缓解率达80%；1例下肢溃疡经连续2日4次臭氧吹注治疗后，溃疡面明显缩小；2例肠漏患者经体外瘘管臭氧局部灌注5～7日后，瘘管逐渐愈合。1例胆道感染的患者，经臭氧灌注后感染明显减轻。

       2000年，臭氧治疗病毒性肝炎在欧洲被批准应用于临床。在急性肝炎的研究中显示有较好的退黄、降酶等作用；采用每周3次臭氧自血疗法和直肠吹注疗法，持续8～24周。临床研究报告显示，8周后有效率达到91.6%，24周后达到95%。开罗大学Mawsouf报道在丙型肝炎治疗（60例）研究中，丙肝病毒RNA转阴率为37%。初步临床应用提示臭氧疗法是安全、经济和高效的肝炎治疗方法。2004年9月20-22日，我国臭氧治疗肝病的学术会议在秦皇岛召开，随后有关的设备和技术被引进，目前已有北京、上海、广州、成都等城市的医院建立了臭氧治疗中心，并开始了临床治疗。南方医院肝病中心2年来100余例乙肝患者接受每周3次自血疗法治疗三个月后体内病毒数量大幅减少，其疗效相当于患者5年口服抗病毒药。
      关于臭氧治疗病毒性肝炎的机理，大多数学者认为主要通过以下三个方面起作用：一是臭氧及其活性代谢产物可诱导人体产生免疫细胞，清除肝炎病毒，此乃免疫杀伤作用；二是诱导人体产生多种细胞因子，如各种内源性干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、粒细胞因子和生长转化因子等，杀灭病毒感染细胞。同时促进病毒受染肝细胞的抗原性表达，使一些隐匿性肝炎、耐药性肝炎和肝炎病毒携带者获得良好的治疗效果；三是臭氧具有保肝护肝作用，主要体现在通过促进血红蛋白的携氧能力，以改善肝脏的供氧，同时激活肝脏的自由基清除系统，提高肝脏的抗氧化能力。这些方面的作用主要是通过自血疗法和直肠吹注而实现。有报道显示，臭氧促进自由基清除的作用还被广泛应用于抗衰老及运动医学等领域[63-65]。

        无论何种治疗方式，臭氧都是严格禁止直接吸入肺内，因为臭氧可损伤肺泡上皮细胞。除此之外，臭氧尚有激活体内新陈代谢的作用，甲状腺机能亢进患者为此被列为臭氧治疗的禁忌；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症即蚕豆病亦被列入其中：由于该病患者的红血球缺乏抗氧化保护系统，与臭氧接触会导致红血球大量破坏[66,67]。

        臭氧治疗越来越受到各国医学工作者的青睐，原因在于其简单、安全、创伤小、费用低。2005年4月在印度新德里举行世界首届臭氧治疗大会，出席会议的有来自意大利、加拿大、中国、巴基斯坦、西班牙、中国台北、印度、俄罗斯等数十位专家学者。臭氧治疗在大家的共同努力下，近年来取得了丰硕的成果。2007年又是我国臭氧治疗学术活动最重要的一年。从9月6日至17日，有一系列重要的学术活动举办。第九届世界神经介入治疗大会WFTIN（由凌锋教授担任主席）臭氧治疗专题研讨会在北京九华山庄召开，由Marco教授及何晓峰教授担任共同主席，来自意大利的著名臭氧治疗学者Anderula, Muto, Bonnetti，来自印度的Kumar博士，以及来自西班牙的Jose博士等均有精彩的发言。国内的肖越勇、俞志坚、姜建威、彭勇等教授亦有重要报告。这是一次群英荟萃的盛会，代表了当今世界臭氧治疗的最高水平。全英文版的国际臭氧治疗杂志（International Journal of ozone therapy)已于全世界范围内发行，由意大利Bonetti担任主编，聘任何晓峰为中国区审稿专家。世界臭氧治疗联合会已于2006年在新德里成立，由Kumar博士担任主席。网址为www.webfio.it 。中国臭氧治疗学会的成立也在酝酿之中，有望在不久的将来，臭氧治疗能像其他治疗方法一样，造福于更多患者。