臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗膝关节骨性关节炎的效果及作用机制

樊浩然 姜巧丽（河南省郑州颐和医院康复医学科）

摘 要

目的：分析膝关节骨性关节炎采用臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗的效果及作用机制。

方法：按随机对照原则将医院2019年8月至2022年10月收治的膝关节骨性关节炎患者102例分为两组，对照组（51例）接受关节腔内注射玻璃酸钠注射液治疗，联合组（51例）实施臭氧联合关节腔内注射玻璃酸钠注射液治疗，连续治疗5周。观察两组临床疗效、用药安全性，对比两组治疗前、治疗5周后疼痛程度、膝关节功能、关节液致炎因子水平、膝关节周长与髌上囊积液厚度。

结果：联合组治疗总有效率比对照组高（P＜0.05）；联合组治疗后视觉模拟评分量表（VAS）、膝关节骨性关节炎严重性指数（ISOA）评分，膝关节周长、髌上囊积液厚度比对照组低，Lysholm功能评分比对照组高（P＜0.05）；联合组治疗后关节液中白介素-1β （IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6 （IL-6）水平比对照组低（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较相近（P＞0.05）。 

结论：采用臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗膝关节骨性关节炎的效果明显，可缓解患者疼痛，减轻膝关节肿胀与髌上囊积液厚度，降低关节液中致炎因子表达，且不会明显增加不良反应发生风险。

关键词：膝关节骨性关节炎；臭氧；玻璃酸钠注射液

膝关节骨性关节炎属于一种多发性慢性退行性骨关节病，又称膝关节增生性关节炎、退行性关节炎等，主要因关节软骨变形、丢失、破坏及关节边缘或软骨下骨质再生所诱发。患者临床症状以关节肿大、疼痛、僵硬为主，随着病情不断加重，患者可出现活动受限、关节功能障碍、关节畸形等，不利于预后。国内一项流行病学调查发现，我国40岁、80岁以上人群膝关节骨性关节炎的发生率分别高达14.7%、34.8%，该疾病目前已成为老年人群致残的重要疾病。玻璃酸钠腔内注射应用广泛，可减轻关节疼痛症状，保护关节软骨，但无法延缓或逆转关节软骨退变，且停药后易复发。医用臭氧是常用的强氧化剂，具有修复软骨、控制关节腔内炎症反应、调节免疫等功效。本研究分析臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗膝关节骨性关节炎的疗效，及对患者疼痛、致炎因子水平的影响。现报道如下：

资料与方法

1.1 一般资料 

按随机对照原则将2019年8月至2022年10月就诊于医院的102例膝关节骨性关节炎患者分为两组。对照组51例，男22例，女29例；年龄43～76岁，平均（58.63±6.85）岁；体质量指数19.8～25.9kg/m² ，平均（23.01±1.45）kg/m² ；病程1～16年，平均（6.65±2.15）年；单侧32例，双侧19例。联合组51例，男21例，女30例；年龄41～77岁，平均（59.86±6.25）岁；体质量指数19.3～26.1kg/m² ，平均 （22.98±1.38）kg/m² ；病程1～16年，平均（6.33±2.28）年；单侧35例，双侧16例。两组上述一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经郑州颐和医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：符合膝关节骨性关节炎诊断标准；经膝关节MRI、X线片明确病情；性别不限；K/L 分级标准为Ⅰ～Ⅲ级；对本研究内容知情，自愿签署知情同意书。（2）排除标准：膝部良恶性占位、急性损伤、结核病变、类风湿性改变；膝部骨缝隙过度狭窄或有形成骨连接；患侧皮肤存在破溃、溃疡、缺损或丘疹；凝血功能障碍；既往有关节创伤史；入组前4周接受糖皮质激素、非甾体类抗炎药物治疗；长期卧床或丧失劳动力；重要脏器功能不全；甲亢；符合手术适应证；肢体瘫痪。

1.3 治疗方法 

常规消毒、局麻，平卧，屈曲膝关节45°左右。利用5ml注射器沿着髌骨下外侧或下内侧缘处穿刺关节腔，抽出关节液。对照组采用关节腔内注射玻璃酸钠注射液治疗，将25mg玻璃酸钠注射液与浓度为2%的5ml利多卡因混合，用0.9%氯化钠注射液10ml稀释后向关节腔内推注，25mg/ 次，1次/周，连续给药 5周。联合组实施臭氧联合关节腔内注射玻璃酸钠注射液治疗。关节腔内注射玻璃酸钠注射液方法、用量与对照组一致。利用医用臭氧发生器给予20ml浓度为40μg/ml的医用臭氧，完毕后贴无菌敷料，活动患侧膝关节，1次/周，连续给药5周。

1.4 观察指标 

（1）临床疗效。参照《骨关节炎诊疗指南（2018）》评估给药5周后的疗效，治愈：患者膝关节屈伸恢复正常，关节肿胀、疼痛完全消失，症状缓解程度＞90%；显效：患者膝关节屈伸无障碍，关节肿胀消失，疼痛有所缓解，症状缓解程度70%～90%；有效：患者膝关节屈伸活动、疼痛有一定改善，关节肿胀好转，症状缓解程度30%～70%；无效：未达上述标准。总有效为治愈、显效与有效之和。（2）疼痛程度与膝关节功能。疼痛程度采用视觉模拟评分量表（VAS）评估，评分0～10分，10分为剧烈且难以忍受的疼痛，0分为无痛，分值低疼痛轻。膝关节功能采用 Lysholm 评分评估，包括肿胀、疼痛、支持、交锁、跛行、上楼等，满分为100分，分值高膝关节功能好。膝关节骨性关节炎严重性指数（ISOA），包括晨僵、夜间卧床休息、持续站立、坐位起立等，最低分为0分，最高分为24分，分值低膝关节骨性关节炎严重程度轻。上述3个量表评估时间为治疗前、治疗5 周后。（3）膝关节周长与髌上囊积液厚度。治疗前、治疗5周后患者取仰卧位，伸直患侧下肢并抬高15°左右，屈膝30°，利用超声探头横向、纵向探查髌上囊，测量此处积液厚度。同时利用软尺测量患者膝关节周长（髌上缘2cm处周长），以衡量膝部肿胀程度。（4）关节液中致炎因子水平。治疗前、治疗5周后，患者取仰卧位，消毒膝关节，常规膝关节穿刺，借助无菌注射器采集2ml膝关节液置于离心管中，离心5min（离心率为3500r/min）置于-80℃冰箱中保存。利用酶联免疫夹心法测定膝关节液中白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6） 及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（5）不良反应发生情况，包括血糖 /血压升高、恶心、下肢乏力、烦躁不安等。

1.5 统计学方法 

采用SPSS 23.0软件分析数据。计量资料用（`x±s）表示，行t检验；计数资料用%表示，行x²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

2.1 两组临床疗效对比 

联合组治疗总有效率比对照组高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比 [ 例（ % ）]

2.2 两组疼痛程度与膝关节功能评分对比 

两组治疗前VAS、Lysholm功能评分及ISOA评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组治疗后VAS、ISOA评分比对照组低，Lysholm功能评分比对照组高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组VAS、Lysholm功能评分及 ISOA 评分对比（分，`x±s）

注：与本组治疗前比较，^*P＜0.05。

2.3 两组关节液中致炎因子水平对比 

两组治疗前关节液中IL-1β、TNF-α、IL-6水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组治疗后关节液中IL-1β、TNF-α、IL-6水平低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组关节液中致炎因子水平对比（ pg/ml ，`x±s）

注：与本组治疗前比较，^*P＜0.05。

2.4 两组膝关节周长与髌上囊积液厚度对比 

两组治疗前膝关节周长、髌上囊积液厚度相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组治疗后膝关节周长、髌上囊积液厚度比对照组低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组膝关节周长与髌上囊积液厚度对比（`x±s）

注：与本组治疗前比较，^*P＜0.05。

2.5 两组不良反应发生情况对比 

两组不良反应发生率比较相当（P＞0.05）。

表5 两组不良反应发生情况对比 [ 例（ % ）]

讨 论

目前，膝关节骨性关节炎的发病机制尚未完全阐明，但多认为与以下两点相关：其一为因机械性损伤或炎症反应诱发软骨损伤，致使关节韧带松弛、关节间隙变窄；其二为关节腔滑膜成分改变，关节间过度负荷或受力不均造成关节软骨、软骨下骨组织发生病理变化。目前，临床针对本病的治疗以理疗、药物等综合措施为主，但由于患者个体差异大，疗效不一。

本研究结果显示，联合组治疗总有效率及治疗5周后的Lysholm功能评分比对照组高，VAS、ISOA评分及膝关节周长、髌上囊积液厚度比对照组低。王进等的研究报道，臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗1个月后，膝骨关节炎患者的VAS评分从治疗前（8.22±1.32）分降低至（2.61±2.43）分，且87.5%患者的膝关节总体活动能力改善，这与本研究结果相似，进一步证实膝关节骨性关节炎采取臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗的效果明显，可促进膝关节疼痛、膝关节功能改善，减轻膝关节肿胀程度。究其原因在于：联合治疗首先通过医用臭氧改善滑膜功能、消炎镇痛、改善膝关节内环境，后补充外源性玻璃酸钠可增加界面润滑，产生良好的滑膜屏障，维持内环境稳定。因此两种方案联合使用可从不同机制发挥协同作用，促进关节软骨修复再生，打断软骨损伤的恶性循环，进而加快膝关节功能恢复正常，减轻膝关节疼痛程度。

研究发现，关节退变及损伤会造成关节软骨细胞暴露于关节液中，继而产生免疫反应与炎症反应，而长期炎症反应会使韧带产生瘢痕挛缩，降低关节周围软组织性能，导致关节软骨与软骨下骨组织出现病理改变。同时炎症反应会造成韧带松弛，降低关节稳定性，加剧关节吻合不良。白介素-1（IL-1）主要由巨噬细胞产生，当受到外来抗原或丝裂原刺激后可分泌、合成为IL-1β。IL-1β 可刺激诸多不同的间质细胞释放蛋白分解酶，促进局部组织间质细胞分泌胶原酶、前列腺素，加重滑膜炎症反应；其还可吸引中性粒细胞，造成大量炎症介质释放。IL-6具有双重作用，既可破坏软骨降解过程，又可保护软骨。TNF-α则可抑制蛋白聚糖合成及软骨胶原生成，刺激软骨降解酶，提高血管通透性，进而加重局部炎症反应。IL-1β、IL-6、TNF-α具有协同作用，可共同介导关节组织破坏与软骨损伤，导致关节疼痛、关节间隙变窄、关节僵硬等，故如何降低致炎因子水平具有重要意义。本研究结果显示，联合组治疗5周后关节液中IL-1β、IL-6、TNF-α水平比对照组低，可见臭氧联合玻璃酸钠注射液可降低局部炎症反应，其原因可能与二者联用的作用机制相关：（1）补充外源性玻璃酸钠可抑制关节腔内炎性细胞因子聚集，减弱白细胞移动及趋化作用，降低炎症反应；玻璃酸钠与糖蛋白结合，可抑制糖蛋白参与炎症反应，进而减轻关节腔内炎症反应。（2）医用臭氧可抑制缓激肽、前列腺素等炎症介质的合成与释放，增加脑啡肽释放，兴奋抑制性中间神经元，加快炎症物质灭活，降低炎症反应；臭氧可刺激氧化酶过度表达，中和反应性氧化产物，抑制细胞因子释放或拮抗炎症反应的细胞因子，从而抑制炎症反应。从安全角度而言，两组不良反应发生率比较相当，进一步证实联合方案不仅疗效高，且不会明显增加不良反应。综上所述，膝关节骨性关节炎采用臭氧联合玻璃酸钠注射液治疗的效果明显，可缓解疼痛，减轻膝关节肿胀与髌上囊积液，降低关节液中致炎因子表达，且不会明显增加不良反应发生风险。

----本文摘自《实用中西医结合临床》2023年4月第23卷第7期

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