臭氧水关节腔冲洗对膝骨性关节炎患者关节液中血清白细胞介素-1β的影响

周友龙¹ 陈云杰² 张儒雅² 吴军尚² 宋巧燕² 田明月² 丁小芬² 张雅琪² 胡闯北² 芦鹏翔² 彭杰²（1. 河南中医药大学第三附属医院；2. 河南中医药大学）

目的：探讨臭氧水关节腔冲洗对膝骨性关节炎患者关节液中血清白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)含量的影响。

方法：选取符合纳入标准的膝骨性关节炎患者80例，按就诊顺序随机均分为两组，即臭氧水治疗组、玻璃酸钠对照组。其中臭氧水治疗组采取20μg/mL臭氧水关节腔冲洗治疗；玻璃酸钠对照组于关节腔内注射玻璃酸钠，每周1次,共治疗4次。于治疗前及末次治疗1周后，用疼痛视觉模拟评分(Visual Analogue Scale，VAS)进行疗效评价，检测关节液中IL-1β的表达水平。

结果：臭氧水治疗组患者治疗后VAS显著下降(P<0.01)，IL-1β含量明显下降(P<0.01)，玻璃酸钠组患者在治疗后VAS评分与治疗前无明显变(P>0.05)，IL-1β含量降低(P<0.01)。

结论：臭氧水关节腔冲洗可降低骨性关节炎患者关节液中IL-1β的含量，有效缓解疼痛，临床疗效显著，可在临床推广应用。

关键词：骨性关节炎；玻璃酸钠；臭氧水；关节液；IL-1β

膝骨性关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）属于骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）的一种，又称为退行性骨关节炎、增生性骨关节炎或膝关节骨性关节病等，主要临床表现为关节疼痛，活动受限。此病发病率、致残率较高，病程长，给个人及社会带来巨大的经济负担，严重影响患者的身心健康。关于KOA的发病机制尚不明确，但是近年来对此的研究取得很大进展，研究发现细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）是造成KOA发病及软骨破环的重要介质。其抑制软骨基质的合成，破坏及分解软骨组织，加速膝关节炎的病变进程。臭氧水具有抗炎、镇痛，扩张血管，改善局部供氧，激活抗氧化酶，清除自由基的作用；可以直接作用于神经末梢，激活疼痛下行抑制系统，促进内啡肽的释放，从而达到镇痛效果；同时可以降低炎症因子的浓度，清除滑膜碎屑及游离体，从而抑制滑膜炎。臭氧水不仅能缓解关节疼痛还可改善关节活动度，且安全性较高，但臭氧水对KOA患者关节液中IL-1β的影响尚未见报道。因此，本研究通过检测KOA患者关节液中IL-1β的含量，探讨臭氧水对骨性关节炎的作用机制。

1.1 一般资料

选择2016年5月－2017年3月河南中医药大学第三附属医院疼痛科门诊膝骨性关节炎患者80例。根据治疗方案随机分为臭氧水治疗组及玻璃酸钠对照组。研究过程中及时排除脱落者，并立即纳入符合标准的患者。

1.2 诊断标准

参照中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南》 中的相关诊断标准；① 1个月内出现多次膝关节疼痛；② X线片提示关节间隙变窄、关节缘骨赘形成、软骨下骨硬化和（或）囊性变；③ 膝关节液黏稠、清亮，检查示白细胞计数（White Blood Cell，WBC）＜2000个/mL；④年龄≥40岁；⑤晨僵持续的时间≤30min；⑥活动时出现骨摩擦音或骨摩擦感。具备上述①、②或①、③、⑤、⑥或①、④、⑤、⑥即可确定诊断。

1.3 纳入病例标准

①符合上述诊断标准；②近3个月内未服用镇痛药或其他药物治疗；③签署知情同意书。

1.4 排除标准

①年龄≥80 岁；②怀孕和哺乳期妇女；③患者合并其他疼痛性疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、关节创伤、结核、肿瘤等；④关节周围皮肤有严重缺损或溃疡；⑤膝关节畸形及关节腔消失者；⑥全身感染或传染性疾病患者；⑦过敏体质及利多卡因过敏者。

1.5 方法

臭氧水治疗组：患者取仰卧位，膝下垫枕，髋关节外旋外展，膝关节屈曲135°～145°。以髌骨中心为原点，作水平线和垂直线，在第一及第二象限内，各取平分角，该平分线与髌骨内缘侧缘交点延长线上0.5cm，即进针点，斜向髌股关节中心穿刺。常规消毒，铺洞巾，持10mL注射器抽取2mL穿刺液（1% 利多卡因1mL＋0.9% NaCl 注射液1mL）进行局部麻醉，于穿刺点进针，当针尖有落空感，回抽有液体，提示进入关节腔。如果关节腔内有积液，先将积液抽出，关节积液抽取干净后由助手持60mL注射器从臭氧水发生器中抽取20μg/mL的臭氧水缓慢注入关节腔。尽量使臭氧水充满整个关节腔隙后，将臭氧水全部抽取出来。反复多次冲洗，直至冲洗液颜色清亮为止。治疗结束后，取医用创可贴将针眼进行覆盖，嘱患者休息30min，无不适方可离开。每周1次，一共治疗4次。

玻璃酸钠对照组：穿刺操作及术前准备同上，于关节腔内注射2.5mL玻璃酸钠注射液，治疗结束后，取医用创可贴将针眼进行覆盖，并且嘱咐患者休息30min，无不适方可离开。每周1次，一共治疗4次。

1.6 观察指标

按照疼痛视觉模拟评分法（VAS）评定治疗前后患者的疼痛程度变化情况，记录治疗前及末次治疗1周后的VAS评分。

测定IL-1β的方法：于患者治疗前及末次治疗1周后分别取关节液2mL，离心取上清液，用酶联免疫吸附测定（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）双抗体夹心法检测IL-1β的含量。

1.7 统计学方法

本次研究主要采用统计产品与服务解决方案（StatisticalProduct and Service Solutions，SPSS）22.0软件进行统计学方法。计量资料采用（`x±s）进行表示，计量资料组内比，采用配对t检验，组间比采用两独立样本t检验，描述计数资料时以百分率表示，采用x²检验，所有的检验标准为0.01或0.05，以P＜0.01或P＜0.05为差异，有统计学意义。

臭氧水治疗组患者有2例脱落，玻璃酸钠对照组有3例脱落，均及时病例补充。

2.1 各组VAS评分比较

对比臭氧水治疗前后VAS评分，可见治疗前VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），经臭氧水治疗后KOA患者VAS评分低于治疗前（P＜0.01），而且低于玻璃酸钠对照组（P＜0.05），具有统计学意义。玻璃酸钠对照组治疗前后VAS 评分无明显改变（P＞0.05），无统计学意义。见表1。

表 1 两组膝骨性关节炎患者治疗前后VAS评分比较（`x±s，分）

注：治疗前两组VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；经t检验处理，组内比较，臭氧水组治疗前后有显著差异（P＜0.01），玻璃酸钠组治疗前后无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，臭氧水组与玻璃酸钠组比较差异有统计学意义（P＜0.05）

2.2 各组 IL-1β 指标比较

对比臭氧水治疗前后 IL-1β 指标，可见治疗前两组患者IL-1β指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），经臭氧水治疗后KOA患者关节液中IL-1β含量低于治疗前（P＜0.01）；对比玻璃酸钠治疗前后IL-1β指标，可见经玻璃酸钠治疗后KOA患者关节液中IL-1β含量低于治疗前（P＜0.01）。组间比，较臭氧水治疗组低于玻璃酸钠对照组（P＜0.05），具有统计学意义。见表2。

表2 两组膝骨性关节炎患者治疗前后 IL-1β 含量比较（`x±s）

注：经t检验处理，组内比较，两组治疗前后均有显著差异（P＜0.01）；组间比较，治疗后臭氧水组与玻璃酸钠组比较差异无统计学意义（P＜0.05）

骨性关节炎的发病机制较为复杂，最常见的特征是软骨退变及继发的骨质增生。其发生、发展、转归的过程中，有多种细胞因子的参与，其中对关节软骨破坏最严重的是IL-1β。IL-1β细胞因子可促进软骨细胞和滑膜分泌一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、前列腺素（E₂），产生基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs），从而诱导关节软骨细胞凋亡，加重炎症；同时 IL-1β 能够抑制软骨蛋白聚糖合成，从而降低II、IX型胶原蛋白的复合，导致软骨细胞代谢失衡和变形，引起软骨退变反应，加速软骨基质的降解。李海群等研究表明臭氧水可以降低兔关节软骨中IL-1β的含量，从而减轻软骨的降解，达到治疗OA的作用。

玻璃酸钠是由关节软骨细胞和滑膜细胞合成的一种高分子量的多糖，是关节软骨细胞外基质和滑液的主要组成部分，能够促进滑液的回流，减少化学物质对痛觉感受器的刺激，使关节内组织代谢产物及细胞因子得以清除，改善关节内环境。临床多项研究证明关节腔内注射玻璃酸钠后IL-1β含量明显下降，但是临床疗效不佳，易反复出现疼痛。

臭氧水关节腔冲洗疗法是近年来新兴的一种治疗技术，目前已广泛应用于颈椎病、腰椎间盘突出症、强直性脊柱炎、肱骨外上髁炎、肩周炎等疼痛疾病的治疗中，该疗法具有疗效确切，安全可靠的特点。在临床研究中，刘卫民等将63例KOA患者，随机分为试验组、对照组，试验组采用臭氧水膝关节灌洗联合玻璃酸钠注射治疗，对照组采用关节腔内玻璃酸钠注射治疗，比较两组治疗前后西安大略和麦克马斯特大学骨性关节炎指数（The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）疼痛评分和Lysholm关节功能评分。结果提示，在解除关节疼痛及关节改善的程度上，试验组优于对照组，且治疗期间两组均未出现不良反应。周哲峰等采用臭氧水灌洗关节腔治疗KOA，取得满意疗效，认为臭氧水治疗本病主要是通过其抗炎、镇痛机制来发挥作用。臭氧水对 KOA 治疗的基础试验研究已有学者进行相关动物试验，目前研究主要围绕臭氧水干预或影响自由基、细胞因子、基质金属蛋白酶等指标从而发挥其治疗KOA的效应。

臭氧水关节腔冲洗治疗KOA的主要优点如下：化学氧化诱导作用：臭氧水中含有过氧化氢（H₂O₂）、臭氧（O₃）等，具有极强的氧化性，通过其强氧化作用可降解和破坏关节液内的细胞因子，抑制缓激肽的释放和前列腺素的合成，清除自由基从而缓解疼痛；O₃及氧离子经氧化作用可以生成氧气，提高局部组织的氧浓度，有利于组织代谢，从而改善血液循环，减少酸性代谢产物的堆积，改善KOA患者肌肉酸痛的症状。臭氧水的物理冲洗作用：①经过缓慢的推注和回抽，使关节内正、负压力产生较大的变化，有效松解关节内粘连，促进关节周围的血液循环；②经过缓慢的推注和回抽，使臭氧水在关节腔内充分弥散、并与滑膜、软骨接触，能有效发挥其作用；③经过缓慢的推注和回抽，清除关节内的组织碎屑及炎症介质。

在此项研究中，臭氧水关节腔冲洗与注射玻璃酸钠作为对照。在治疗前，两组患者的一般资料和疼痛视觉模拟评分均无差异性。研究结果表明臭氧水关节腔冲洗后，膝骨性关节炎患者的疼痛程度较治疗前有了明显缓解，而且该组患者膝关节液中IL-1β含量较治疗前显著降低，提示浓度为20μg/mL 的臭氧水关节腔冲洗后，对关节软骨基质有保护作用。玻璃酸钠组患者治疗前及治疗后疼痛无明显缓解，但是患者关节液中IL-1β的含量下降，从而再次证明了玻璃酸钠对软骨基质的保护作用。由此推测臭氧水对骨性关节炎患者的作用机制可能与降低KOA患者关节液中IL-1β的表达水平相关。

综上所述，臭氧水关节腔冲洗可以显著缓解骨性关节患者的疼痛，降低关节炎中IL-1β的表达，提高患者的生活质量，是临床保守治疗骨性关节炎一种值得推广的新方法。

 ----本文摘自《中医临床研究》2020年第12卷第21期

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