内热针治疗膝骨关节炎的作用机制及其理论研究
内热针治疗膝骨关节炎的作用机制及其理论研究
农金丽1 谭旭荣1 张也1 陈梓瑜1 崔洪运1 杨培培2 王开龙2（1. 广西中医药大学；2. 广西中医药大学第一附属医院）
膝骨关节炎( knee osteoarthritis，KOA) 是我国中老年人的常见病、多发病，是以关节疼痛、肿胀、麻木、活动受限为主要临床特征的一类疾病。研究表明，KOA好发于45岁以上人群，年龄越大发病率越高，且女性发病率高于男性，致残率高，患者经济负担重。因此，必须高度重视KOA的防治，早期预防，及时治疗，可有效降低致残率。早期KOA患者一般选择药物治疗，药物治疗无效且病情进行性加重的情况下，部分患者需选择手术治疗，但术后遗留的各种后遗症使患者身心受到极大的折磨，所以迫切需要一种安全、有效的方法来治疗KOA。内热针是治疗KOA的特色外治疗法之一，是在温针灸的基础上持续恒温加热，使热量透达肌肉深层，从而起到松解肌肉粘连、降低炎症因子水平、改善局部循环的作用，其具有安全性高、毒副作用少、价格低廉、适用范围广等优点。但内热针治疗KOA的理论基础尚未明确，本文将从中西医两方面探讨其理论机制，以期为KOA的临床研究提供思路及理论支持。
1.1 中医病因病机
中医称KOA为“痹证”“膝痹”或“骨痹”。《素问·痹论》云：“所谓痹者，各以其时，重感于风寒湿之气也”，由此提出痹症的病因不外乎风、寒、湿邪。《素问·四时刺逆从论》云：“厥阴有余病阴痹，不足病生热痹”，痹证外因由风、寒、湿、热之邪入侵而发病。《景岳全书·风痹》提出: “然痹本阴邪，故惟寒者多而热者少，此则不可不察”，认痹证证型寒多热少、阴证多阳证少。痹症由正气不足、年老体虚、劳逸不当或饮食不节而导致疾病的发生发展。发病之初以邪实为主，疾病迁延不愈，可伤及气血阴阳、五脏。痹证属于肢体经络病证，《灵枢·海论》云：“夫十二经脉者，内属于脏腑、外络于肢节。”痹证是以经络不通或经脉失养及脏腑功能失司为内在病理基础的疾病。由于风、寒、湿、热之邪侵袭人体，使经络运行不畅，不通则痛、不荣则痛，影响气血运行，导致脏腑戕伤，或又因五脏虚损、气血不足，气血津液运行不畅，痰浊瘀血内生，表现为关节疼痛、肿大变形、活动障碍。故《灵枢·本脏》提出“经脉者，所以行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节者也。”
1.2 西医病因病机
KOA发病隐匿，进程缓慢。发病原因主要分为两大类: 一类是一般易感因素，如高龄、遗传、肥胖、饮酒、运动过度等；另一类是机械因素，如创伤、特殊关节或部位生物力学异常等。KOA发病的病理表现以关节损伤为主，可累及整个关节，包括软骨、软骨下骨、韧带、滑囊等，尤其以软骨下骨为主，最终导致关节软骨退化、纤维化、断裂，软骨下骨增厚和硬化，形成骨赘，最后累及整个关节面。骨关节炎的发病特点为慢性轻度炎症，阻止炎症的发生发展对软骨下骨、软骨细胞的修复起着至关重要的作用。现已有研究证实，KOA的发病与白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-15、IL-17、IL-18、肿瘤坏死因子-α等炎症因子密切相关，其中IL-1β、IL-6被认为是治疗KOA有效的指标；此外，有学者提出引起膝关节疼痛的机制包括滑膜炎症、痛阈降低、软骨下骨髓血管和神经暴露、痛觉过敏等。
2.1 中医作用机制
针刺治疗KOA的常规选穴方法为循经选穴和局部选穴。循经选穴根据“经脉所过，主治所及”的原则，主要选择足阳明胃经、足太阴脾经穴位；局部选穴常选择内外膝眼、犊鼻、血海、阳陵泉等穴位。血海为十二经脉之海，针之可活血化瘀；阳陵泉为八会穴之筋会，针之可舒筋通络；足三里为足阳明胃经之合穴，针之可补虚健体。针刺以上穴位治疗KOA，可共奏化瘀通络补虚之效。《素问·痹论》云：“五脏有俞，六腑有合，循脉之分，各有所发，各随其过，则病瘳也。”尹晶等以相同的取穴方法、取穴部位治疗KOA，对比内热针与普通针刺的临床疗效，结果显示内热针组疗效较普通针刺组更显著。李靖的研究结果显示，观察组通过内热针治疗后，其关节疼痛、僵硬、运动功能等骨性关节炎指数评分均低于对照组，提示内热针治疗可有效改善KOA患者的膝关节功能。张芬等对KOA进行中医辨证分型，对寒湿痹阻型KOA患者给予内热针治疗，其总有效率为90.00%，高于对照组的73.33%，体现了“寒者热之，寒病热治”的治疗原则，显示出了内热针散寒除湿的显著功效。陈勤等观察内热针联合推拿治疗KOA的疗效，观察组中内热针针刺治疗采用近部取穴法，对照组选取常规西药治疗，治疗6周后观察组的临床总有效率显著高于对照组，表明内热针联合推拿治疗KOA的效果显著。膝痹病位在膝，病性属虚实夹杂，源于肝肾亏虚、气血不足或气滞血瘀、筋脉失养、夹杂风寒湿邪、痹阻筋脉而发病。内热针针刺治疗是在传统温针灸的基础上，在中医经络理论指导下，辨证论治，循经取穴，再结合现代技术恒温加热，针可行气、行血，热可散寒、化瘀，起到通络止痛、活血化瘀、散寒除痹的功效，从而达到气血、阴阳协调同步发展的目的。
2.2西医作用机制
2.2.1 抑制炎症因子表达
膝关节疼痛是KOA患者最显著的临床症状，是由伤害性感觉神经元介导引起的疼痛，可激活细胞因子、趋化因子、神经肽和前列腺素等促炎介质，从而导致外周敏化，引起膝关节机械性疼痛。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血清炎症因子生长相关癌基因-α（growth-regulated oncogene-alpha，GRO-α）可分别反映骨吸收与骨重建、促进血管生长的细胞因子和软骨细胞凋亡的情况，三者在KOA患者中均呈高表达状态。内热针联合活血膝痹饮可降低MMP-9、VEGF及GRO-α水平，抑制炎症因子的表达，减轻患者疼痛，改善膝关节功能。杨志丽等研究表明内热针可降低大鼠骨骼肌慢性损伤组织中的丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶的活性，增强机体的抗氧化能力，可使慢性软组织、肌肉损伤后的炎症反应减轻，并能增强损伤肌肉的抗氧化能力，从而起到缓解疼痛的效果。李敏等研究表明内热针通过热传导使组织局部微循环得到改善、促进炎症因子吸收，可提高阈刺激和疼痛刺激的敏感性，加速损伤组织修复。还有研究表明，内热针刺激可抑制Na+ 、K+内流和Ca2+外流，阻断神经冲动传导，提高阈刺激，降低神经对疼痛刺激的敏感性。刘建梁等通过银质针导热疗法治疗KOA，可降低关节液炎症因子水平，抑制KOA炎症反应，减缓软骨基质降解，从而促进软骨细胞修复。
2.2.2 抑制软骨细胞凋亡
KOA发病的核心特征是关节软骨退化和软骨细胞凋亡。KOA的光学显微镜及电子显微镜检查表现为关节软骨组织表面破坏、软骨细胞数量减少及排列紊乱。锌指蛋白440、丝裂原激活蛋白激酶14高表达对软骨细胞产生破坏作用，导致软骨退行性病变，是KOA发生发展的重要机制。miR-186激活的分子治疗干预可减缓软骨关节变性的进程、抑制HOTAIR介导的细胞凋亡、促进软骨细胞自噬，是治疗KOA的潜在机制等。miR-107可通过下调胱天蛋白酶（Caspase）-1活性而减少细胞焦亡，进而通过下调IL-1β促进软骨细胞分泌胶原蛋白，从而预防KOA。在内源性凋亡的调控中，Caspase-9和Caspase-3的表达水平变化可以在一定程度上反映软骨细胞凋亡的情况; 内热针针刺治疗可使软骨细胞线粒体细胞膜电位显著升高，抑制细胞色素C释放，从而抑制Caspase-9和Caspase-3表达，使软骨细胞的活性及功能得到充分保护，证实了内热针针刺治疗能抑制膝骨关节软骨细胞凋亡。研究表明，内热针针刺治疗在Bcl-2/Bax平衡的调控中能显著减缓膝骨关节中软骨细胞凋亡。内热针针刺治疗还可通过上调Ⅰ型胶原蛋白表达和下调基质金属蛋白酶3、骨桥蛋白表达，实现软骨下骨微结构修复。在骨吸收方面，内热针针刺治疗能上调兔KOA软骨下骨组织中骨保护素的表达，下调核因子κB受体活化因子配体和核因子κB受体活化因子的表达，从而有效抑制骨吸收，减缓关节软骨的退行性损伤。此外，成骨细胞的快速凋亡会影响软骨下骨的生成，研究表明内热针还可通过下调软骨下骨中凋亡相关因子（factor associated suicide，Fas）和Fas配体的表达，抑制成骨细胞凋亡，促进软骨下骨损伤修复。
2.2.3 改善局部微循环
肌肉组织损伤会破坏内环境的稳定，导致局部组织缺血缺氧，而微循环直接参与机体能量物质和信息的传递，保证各组织器官的灌注量。针刺可促进降钙素基因相关肽的释放，对肌肉传入电刺激后可促进血管扩张，以此来增加血供。VEGF具有强烈的促进内皮细胞再生的能力，可促进血管修复及生成，改善局部组织血供。研究表明，银质针加热能促进受损组织中的 VEGF和内源性碱性成纤维细胞生长因子的表达，提示内热针刺治疗可促进受损部位炎性反应和血管再生，其作用机制是通过轴突反射引起毛细血管和小动脉扩张，改善局部微循环，并通过组织蛋白微量变性分解产生血管活性物质而促进受损组织的修复和再生。正常关节软骨非钙化层不含血管，而VEGF作为KOA严重程度的重要标志之一，在KOA患者的滑膜组织中高表达，增加血管通透性，进而增强炎症介质和滑膜组织中的炎症作用，促进炎症扩散，由此加速诱导了软骨细胞凋亡、滑膜炎症、软骨退变等。研究表明，过表达的miRNA-20b-5p可下调缺氧诱导因子1α、VEGF表达，抑制血管新生，起到保护关节软骨的作用。由此可知，VEGF既能增加血管通透性，改善局部血液循环，同时还能促进炎症介质扩散。近年来，大部分学者都以下调VEGF的表达作为治疗KOA有效的重要指标，目前已有学者利用VEGF高表达的作用机制以改善局部血液循环来治疗KOA。
中医认为KOA由外感风、寒、湿、热邪或内伤导致经络不通，气血运行不畅而发病。西医认为炎症因子、生物力学刺激、免疫学因素等参与了KOA的发病过程。目前KOA的治疗手段主要有基础治疗（健康教育、体重管理、医疗练功等）、药物治疗（口服和外用）、非药物治疗（中医外治）以及手术治疗（关节镜手术、截骨矫形术和人工关节置换术）。其中，药物治疗主要以非甾体类药物为主，如塞来昔布胶囊等，病情严重者可服用阿片类药物，但其成瘾性极高，长期服用会引起神经、呼吸和循环等系统功能紊乱；而手术治疗则存在高风险、高创伤、并发症多等问题。内热针针刺技术源于传统温针灸，又称内热针软组织松解术，是在病变部位采用密集型针刺打孔方法通过针身对机体进行热传递，使局部软组织出现变性、坏死，并被吸收消失，同时阻断病灶部位疼痛刺激的传递，灭活神经化学感受器；而温针灸则是利用艾绒加热针尾，其温度并不可控，热传导一般只停留在皮肤表面，很难透进肌肉深层，且易被烫伤。相对于温针灸，内热针针刺技术的针身宽度、针刺热的渗透力及温度的可控性均更优。内热针针刺治疗KOA时，可通过针刺效应和热效应松解痉挛的软组织，抑制炎症因子表达，减轻局部炎症反应，阻止软骨细胞凋亡，修复软骨下骨损伤及改善局部血液循环，增加组织供血供氧能力，促进肌细胞再生和再血管化，进而改善膝关节功能。
近年来，诸多学者都在不断地挖掘内热针治疗KOA的理论基础及作用机制。但目前关于内热针治疗KOA的理论研究仍存在一定的局限性，总结如下：（1）目前内热针治疗尚无统一的标准，理论依据不完善，缺乏规范性；（2）少数动物实验研究及临床研究会对KOA进行明确分级，无法更好了解内热针针刺治疗对哪个层次的KOA患者更适宜；（3）实验周期短，数据少，干扰因素多，说服力不强，缺乏严谨性。今后的研究中应统一相关理论依据，缩小实验差异性，明确KOA分级，提高疗效的准确性，并加大资金投入，延长实验周期，以提高说服力，为内热针在临床中的应用奠定良好的理论基础。
----本文摘自《微创医学》2023年第18卷第4期
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