医用臭氧与疼痛临床

医用臭氧与疼痛临床

山东大学山东省立医院（250021）  

傅志俭    张维

医用臭氧是臭氧和氧气的混合物，应用于临床治疗已有100多年的历史。近几年来，臭氧应用于疼痛临床取得了良好疗效，具有广阔的发展前景。

1  臭氧简介

1785年， Van Marum 发现放电时氧气会产生一种特殊气味，1801年，Cruikschank注意到在电解过程中有一种不知名的气体产生。1839年Schonbein将这种气体被命名为臭氧(O3,Ozone)。

1.1 臭氧的理化特性

臭氧具有仅次于氟的强氧化性，有特殊刺激性草腥味，溶解度比氧大13倍，比空气大25倍。常温下半衰期约20-30分钟，数小时后自然分解。臭氧具有很高的能量,很快自行分解为氧气和具有很强氧化能力的单个氧原子。目前常用的臭氧制备方法是低压电解法，此外还有光化学法和高压放电法。

1.2 医用臭氧的临床应用

医用臭氧是臭氧和氧气的混合物，应用方法包括臭氧浴、外用臭氧水、直肠吹注、自血疗法、局部注射及椎间盘内和椎旁间隙注射等。

口腔科应用臭氧较早，常制成含臭氧的水溶液，用于清洁伤口；改善伤口供氧；强力手术消毒剂等。

臭氧水可用于消毒创面和治疗各种细菌、真菌、病毒而引发的妇科病、性病、皮肤病。

臭氧用于脑出血的急性期和康复期治疗效果显著，从多方面改善脑供氧。

臭氧可以抑制90％以上的肺、乳腺、子宫肿瘤细胞的生长。
   医疗剂量的臭氧对缺乏抗氧化酶的病毒是致命的，对正常机体细胞则没有损伤。通过自血疗法或直肠吹注，臭氧治疗病毒性肝炎取得良好疗效。医用臭氧对于其他病毒性疾病如艾滋病、带状疱疹等也有治疗作用。

2  医用臭氧的生物效应

2.1  氧化和氧饱和作用是臭氧生物效应的基础

氧具有氧化和氧饱和双重作用，对机体有重要意义：氧和葡萄糖发生氧化反应提供机体必需的能量；氧通过氧饱和作用生成的氧复合物是组成机体的重要成分。臭氧比氧气的氧化性更强，水溶性更高，更易溶于血液和组织液，提供更充足的氧化作用和氧饱和作用。因此，氧化和氧饱和作用是臭氧生物学效应的基础。

2.2  臭氧对血细胞的作用

臭氧提高红细胞代谢，增加红细胞内ATP和2，3二磷酸甘油酸（2，3－DPG）含量，使氧离曲线右移，增加组织供氧；臭氧激活红细胞的PPW糖代谢途径，增加NADPH生成，有利于维持红细胞膜的完整性。

Bocci等[6,7]研究证实臭氧具有免疫激活和免疫调节作用。可诱导产生众多细胞因子，包括干扰素（IFN-α、β、γ）、白细胞介素（IL-1b、2、4、6、8、10、12）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSP）和生长因子（TGF-β1）。

   Bocci等[7]研究证实,臭氧可改变正常血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成过程中，臭氧通过生成过氧化氢能促使其向解体的方向转化。

2.3  臭氧诱导抗氧化酶过度表达从而清除自由基

适量的臭氧和过氧化氢等氧化剂能诱导抗氧化酶的过度表达从而清除生理和病理过程中形成的自由基，起到“以毒攻毒”作用，同时还增加机体的氧供，这是生物氧化疗法的基础[4,9]。

生存和痊愈有赖于体内的平衡，氧化-抗氧化平衡是最重要的平衡之一。大量资料表明在疾病的病理过程中氧化-抗氧化失衡普遍存在并起重要作用。臭氧通过激活抗氧化酶来清除自由基，维持和恢复氧化-抗氧化平衡。

3  医用臭氧的实验研究

3．1医用臭氧对成年家犬椎间盘注射的作用

成年家犬5只，X线透视下将穿刺针置入腰椎间盘中心部。

臭氧浓度50 μg/ml和30 μg/ml

盘内注射3ml  椎间孔注射7ml

注射1次和2次。术后1周、1月、2月观察行为学变化并处死通过光镜和电镜观察形态学变化。

结论：行为学观察无明显异常，椎间盘内臭氧注射能使髓核萎缩，两种不同浓度臭氧对髓核影响无明显差异，注射2次较1次者髓核的萎缩程度更明显。

3．2鞘内注射医用臭氧对兔神经毒性的实验研究

新西兰大白兔30只，随机分为5组：穿刺对照组，纯氧对照组，不同浓度医用臭氧组（穿刺后分别注射30mg/L、50mg/L、80mg/L医用臭氧2ml）。行兔小脑延髓池穿刺。麻醉前及注射后1d测定双前足热、机械痛阈并进行运动功能、后肢趾外展评分；注射前及注射后1、2、4h测定脑脊液中SOD、MDA水平。然后取1mm3大脑皮层和颈脊髓(C1-4)组织，透射电镜下观察超微结构的变化。

结果 （1）三种浓度的医用臭氧鞘内注射不影响兔行为学表现（P > 0.05）。（2）与穿刺对照组比较,医用臭氧鞘内注射后兔脑脊液SOD升高（P < 0.05）；MDA在O2-O330组、O2-O350组注射后4h降低（P < 0.05），O2-O380组注射后1、2h有明显升高（P < 0.01）；SOD/MDA比值在O2-O330组和O2-O350组注射后1、2、4h升高（P < 0.01），在O2-O380组注射后1、2h降低（P <0.05）。（3）大脑皮层及脊髓超微结构观察显示穿刺对照组和纯氧对照组基本正常，医用臭氧各组均有不同程度损害并随着浓度的升高而变化显著：结论 随着剂量的增加医用臭氧兔鞘内注射有潜在的神经毒性。

4  医用臭氧在疼痛临床中的应用

4.1  臭氧在疼痛临床应用的发展

1988年，Verga将臭氧注入腰大肌及椎旁间隙治疗腰腿痛，臭氧开始应用于疼痛临床。1998年，Muto等[10]报道将臭氧注入椎间盘及椎旁间隙治疗腰椎间盘突出症，有效率为78%。2002年，Leonardi[11]报告6665例多中心治疗腰椎间盘突出症的研究结果，优良率80.9%。2002年，Gjonovich[12]等对肩关节囊损伤导致顽固性疼痛的患者采用局部注射臭氧，结果67%的患者取得了疗效，这些患者不但疼痛得到了很好的控制，而且关节功能也得到了恢复。

Moretti等[13]还对颈肩痛的患者分别采用椎旁注射医用臭氧和抗炎药物（如可的松+利多卡因等）进行对比研究，发现医用臭氧的疗效优于抗炎药物，并由此认为医用臭氧较抗炎药物具有更加确切的抗炎、镇痛作用。特别是医用臭氧聚集在神经根管附近和硬膜囊前间隙内可以更加有效地缓解神经根受压所致的疼痛。

4.2  臭氧治疗疼痛的机制

4.2.1 臭氧的抗炎作用

① 臭氧拮抗炎症因子的释放，扩张血管，改善回流，减轻局部的渗出、水肿而发挥抗炎作用[8，15]:抑制前列腺素、缓激肽及致痛复合物的合成与释放；中和白介素 (如IL-1、1L-2、1L-8、1L-10、1L-12、1L-15) 可溶性受体；抑制α-干扰素，α-肿瘤坏死因子释放；增加β1-转移生长因子的释放。② 臭氧能通过提高局部氧浓度发挥抗炎作用。③ 臭氧通过诱导抗氧化酶的过度表达，中和反应性氧化产物发挥抗炎作用[4,9]。

4.2.2 臭氧的镇痛作用

① 神经末梢通过释放致痛物质如P物质、磷脂酶A2等产生疼痛，臭氧局部注射后可直接作用于上述神经末捎，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质从而达到镇痛作用，这是臭氧治疗软组织痛的依据[2,16]；② 宋必卫等[17]发现氧自由基在外周和脊髓均有致痛作用，而自由基清除剂如SOD,VitE则可拮抗此致痛作用。臭氧局部注射后刺激抗氧化酶的过度表达，通过清除氧自由基镇痛；③ 炎症过程中的炎症因子能发挥致痛作用，臭氧通过抗炎作用镇痛。

4.2.3 臭氧对椎间盘内蛋白多糖和髓核细胞的氧化作用

在椎间盘突出症的治疗中，减少突出的椎间盘容积是治疗的一个主要目的。臭氧注入椎间盘后能迅速氧化髓核内的蛋白多糖，同时髓核细胞膜和细胞内结构破坏，造成细胞变性坏死，细胞合成和分泌蛋白多糖的功能下降或丧失，最终使髓核渗透压降低并丢失水份，导致了椎间盘容量的减少[18,19]。从而减轻对神经根的压迫，减轻静脉淤血，改善局部微循环，增加氧的供应，起到治疗椎间盘突出和镇痛的作用。

5 医用臭氧的安全性

HarkemaI等[20]研究表明，臭氧能引起肺脏代谢改变，对呼吸系统有毒性，特别是上呼吸道纤毛细胞对臭氧敏感，因此无论何种治疗方式都严禁臭氧直接吸入肺内。臭氧还可引起广泛的遗传损伤，具有潜在的遗传毒性[21]。

臭氧除具有治疗作用外还具有细胞毒性，这种双重作用导致医用臭氧的应用存在争议。臭氧的浓度难以精确调控使其疗效不稳定，基础研究和循证医学研究不足也是引起争议的重要原因。

1980年德国医学界为此组织了644位专家对5579238例次医用臭氧治疗进行了回顾性分析，发现其中40例出现过敏反应等副作用，发生率为十万分之七，未发现致残、死亡报道。表明医用臭氧用于临床是一种比较安全的治疗手段。

一般认为，医用臭氧高浓度（30-70ug/ml）时可导致组织结构破坏，中等浓度（20-30ug/ml）时主要发挥调节作用，低浓度（<20ug/ml）时主要发挥增加氧供的作用[16]。

总之，臭氧治疗方兴未艾，尤其是在疼痛临床中有着广阔的应用前景。