臭氧治疗在皮肤科的应用与发展

张雨婷^a，何晓园^a，赵慧霞^b

(长治医学院a．第二，临床学院；b．附属和济医院皮肤科，山西长治046000)

臭氧是由3个氧原子组成的蓝色气体，性质不稳定，呈暂存状态，在空气和人体组织中易分解为氧气，进入稳定状态。因此，臭氧具有不稳定性和极强的氧化能力。医用臭氧是氧气臭氧混合气体，常温下的半衰期约为20～30min，主要受臭氧光解、气体反应、沉降和再溶等一些外界因素影响，故无法运输或长时间储存。臭氧被发现后起初作为消毒剂应用于临床中，与氯气相比具有更强的杀菌能力，且无二次污染。随着研究的深入，臭氧的医用价值逐渐被挖掘，臭氧发生器的发明使其广泛应用于临床。臭氧水疗属于气水浴的一种，通过臭氧水疗仪产生稳定的臭氧水治疗液，作用于患者皮肤，可根据患者个体情况选择湿敷、喷雾、浸浴、淋浴等方式，单次治疗时间为15～20min。臭氧液体敷料在皮肤病的治疗上同样应用广泛，臭氧油是一种天然的制备物，是医用臭氧治疗的延伸，便于携带。此外，也有医用臭氧自血疗法、医用臭氧局部皮损内注射等方法。臭氧疗法作为辅助治疗方式，在瘙痒性皮肤病、红斑鳞屑性皮肤病、感染性皮肤病、皮炎湿疹、大疱性皮肤病等的管理和治疗中有所裨益，可促进皮损恢复和伤口愈合，且无临床耐药的报道，安全性较高。近年来，医用臭氧在皮肤科疾病的治疗中应用越来越广泛。本文综述医用臭氧的作用机制、在皮肤科的临床应用、应用形式及不良反应，评估其有效性和安全性，以及未来预期的发展，以期为临床医生选择医用臭氧治疗相关皮肤疾病提供新的思路和更可靠的依据。

医用臭氧可调节神经生长因子，刺激皮肤末梢神经，引起相应的神经反射。同时，医用臭氧也能提高抗氧化酶的表达，清除氧自由基，释放脑啡肽，在温热效应作用下进入毛细血管，随血液循环运送至全身各组织、器官、脏器发挥作用，阻断有害信号向丘脑和皮质传递，抑制前列腺素、缓激肽、P物质、磷脂酶A2等的合成和释放，抑制外周刺激信号向高级中枢的传递，从而起到减轻瘙痒、缓解疼痛的作用。

医用臭氧是一种强效的消毒剂，可以杀死细菌、病毒、真菌、虫螨等。通过调节核因子一κB(NF—κB)，降低促炎细胞因子的表达，刺激血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)及血小板源生长因子(PDGF)，扩张血管，改善微循环，缓解炎症反应，快速控制感染，清除体内毒素。此外，医用臭氧依托其自身较强的氧化性，作用于外膜脂蛋白、内层脂多糖及磷脂质，使酶的功能丧失，直接破坏微生物的细胞壁，干扰其新陈代谢和繁殖，从而广谱、强效地杀灭致病微生物。

医用臭氧可清除身体表面的细菌和污垢，减少组织液渗出，激活免疫细胞，调节干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子d、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子等细胞因子，促进胶原纤维生成，加速伤口合。XIAO等的实验证明，在伤口愈合过程中，臭氧油通过增强miR-21-5p介导的RASAl抑制来增加成纤维细胞增殖和迁移，从而促使创面愈合。医用臭氧还可以增加红细胞中2，3-二磷酸甘油酸和三磷酸腺苷的含量，提高其携氧能力，使氧解离曲线右移，氧合血红蛋白更易进入缺血组织，从而增加组织供氧，同时臭氧分解产生的活性氧停留在周围组织中，直接改善缺氧状态，促进毛细血管的开放和功能恢复，有利于伤口愈合。

医用臭氧可经汗腺、皮脂腺进入皮下，在1～2min内发生快速反应，产生活性氧，通过激活氧化型谷胱甘肽还原酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、血红素加氧酶-1等的活性消除自由基，使细胞内抗氧化防御系统超负荷，诱导氧化应激反应，同时激活核因子E2相关因子2(Nrf2)，调节转录表达，生成抗氧化酶，减少细胞中蛋白质氧化并稳定线粒体功能，再通过调节酪蛋白激酶2从而磷酸化调控Nrf2的活性，反馈NF-κB通路，增强人体抗氧化、抗感染的能力，可作为1种抗衰老的策略。

臭氧水浴是将臭氧物理溶解于水中，选择清创、浸泡、湿敷等方式进行治疗。臭氧在高浓度下可能对皮肤产生刺激性作用，若治疗部位暴露时间过长或臭氧浓度过高时，可表现为类似烧伤的皮损。治疗过程中也可能存在交叉感染的风险，特别是在治疗部位存在开放性伤口或其他感染源的情况下，可表现为红肿、疼痛、化脓等。治疗过程中若出现胸闷、呼吸困难、恶心呕吐时应警惕臭氧过敏的可能。考虑到臭氧水的收敛作用，患者治疗后可能感到一定程度的皮肤干燥，必要时可以外用保湿剂缓解不适感。

臭氧油是由臭氧与富含不饱和脂肪酸的植物油直接反应而制备的，对皮肤有很好的亲和力，被认为是不稳定臭氧水的极好补充，便于携带和使用。但反复外用臭氧油可能导致皮损处的臭氧浓度过高，偶尔会引起刺激性疼痛。

臭氧气浴是将一定浓度的臭氧气体作用于皮损处。由于臭氧对呼吸道具有极强的破坏性，在治疗过程中释放出的刺激性物质被患者吸入后，可能会损伤呼吸道黏膜，出现口腔、喉咙干燥或灼烧感、咳嗽、呼吸困难，严重时可能会损伤肺泡上皮细胞，并发肺气肿、支气管炎等呼吸系统疾病。因此，应严格禁止直接吸入肺内，口鼻腔急、慢性炎症及哮喘患者也应避免应用臭氧气浴。此外，臭氧对眼睛的刺激性也较大，可能影响视力和视觉敏感度。

医用臭氧自血疗法是指在无菌环境下将有限的血液暴露于医用臭氧中，再输入体内的过程。在安全性和有效性方面，精确的曝光时间和剂量至关重要，刺激不同细胞因子的最佳臭氧浓度也趋于不同。有患者在第1次使用医用臭氧自血治疗后会感到疲劳、嗜睡、眩晕，特别是当使用高剂量的臭氧时乏力症状尤为明显，这可能与机体对臭氧的反应有关，通常在治疗后休息一段时间即可缓解。

近年来，许多新型医用臭氧剂型已被发明并应用于临床，包括臭氧油基乳剂、臭氧化微乳液和纳米乳液、臭氧微胶囊、小型便携臭氧发生器等，可优化既往臭氧治疗形式的不足，为患者提供更满意的使用体验，一定程度上也扩大了应用范围，降低可能出现不良反应的风险。然而，新型臭氧制剂目前仍处于初始研发阶段，临床应用较为局限，其疗效及安全性仍有待进一步观察。

臭氧治疗是物理、绿色、环保的辅助疗法，不含激素和抗生素，可以减少用药、注射，一定程度上代替了皮肤科传统治疗手段，具有高效、快速、经济、舒适的特点。目前，臭氧疗法已显示出具有止痒止痛、消炎抗菌、促进伤口愈合、抗氧化等临床应用前景，且暂未发现耐药性和排他性，适合长期使用、联合治疗。同时，臭氧治疗操作简单，适用人群广泛，特别是婴幼儿、孕妇、老年人、慢性病患者均适用，不受年龄和部位限制，对于特殊人群有一定优势。需要注意的是，医用臭氧也有一定的不良反应，虽然目前有关臭氧毒性作用方面的研究尚少，但仍有观点认为，甲状腺功能亢进症、凝血功能障碍的人群和妊娠期、月经期女性应避免使用。

ZENG等采用医用臭氧自血疗法治疗寻常型银屑病，治疗后患者银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)评分降低，血HDL-C水平升高，且医用臭氧自血疗法增加了CD4＋T细胞中过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPAR-γ)的表达，显著减轻银屑病患者的疾病严重程度。ZENG等在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠实验中发现，外用医用臭氧治疗后，Toll样受体2／NF—κB信号通路的激活被抑制，限制局部炎症反应，阻断小鼠脾脏Th17细胞活化，从而降低外周血CD4+T细胞中银屑病相关细胞因子的表达，显著改善银屑病患者的皮损。此外，GAO等认为医用臭氧降低了银屑病皮损中角蛋白(KRT)6、IL-17和IL-22蛋白的表达，激活肿瘤蛋白p63(TP63)介导的KRT10在基底细胞中的转录，促进角质形成细胞分化，进而治疗银屑病。

HORIUCHI认为医用臭氧水可杀死细菌并防止耐药菌株的发展，不会损伤黏膜组织，有助于避免继发性感染，从而改善难治性压疮、褥疮、静脉张引起的溃疡等。SONG等的实验中，臭氧油对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的杀菌率均高于对照组，分别在5、15min后，杀灭率接近100％，2例皮肤MRSA感染经臭氧治疗后痊愈。尽管抗生素对控制感染疗效显著，但由于滥用抗生素，耐药菌株的数量不断增加，耐药菌的传播成为世界范围内严重的医疗问题。根据臭氧的特性和安全性，未来它可能被用作对抗皮肤细菌感染的新对策。

黄健等应用反射式共聚焦显微镜观察臭氧治疗带状疱疹的临床疗效及安全性，结果显示，臭氧组临床有效率为100％，而对照组仅为86.7％。同时，臭氧组在治疗第7天皮损处盘状细胞消失，各时间点疼痛评分下降百分比明显优于对照组，且无明显不良反应，证明臭氧治疗有助于带状疱疹患者缓解疼痛，缩短病程，提高临床疗效。

3．5．1接触性皮炎

付志兵等探讨了臭氧油对2，4二硝基氯苯诱导的变应性接触性皮炎小鼠模型的疗效，实验结果显示，臭氧油组小鼠皮损显著改善，IFN一γ、IL-17A、IL-18β、TNF-α等相关炎症因子的表达降低，臭氧油显著抑制FcεRI／Syk信号通路的激活，mRNA和蛋白表达水平也降低，对接触性皮炎有较好的疗效。

3．5．2特应性皮炎

ZENG等的实验结果表明，医用臭氧治疗3d后，患者特应性皮炎疾病评估(SCORAD)评分明显下降，病灶内炎性细胞浸润减少，且16S rDNA测序显示金黄色葡萄球菌比例下降，非病变区微生态多样性高于病变区，证明医用臭氧治疗特应性皮炎疗效显著。秦桂芝等研究也显示臭氧水疗对婴儿特应性皮炎安全有效，经医用臭氧水疗3～5d后，皮肤渗出减少，糜烂愈合，臭氧水疗组和对照组治疗1周的有效率分别为80.0％和20.0％，治疗2周的有效率分别为89.6％和30.7％。LU等实验中，臭氧油显著抑制神经生长因子(NGF)的表达，使血清和皮损中Th2细胞因子IL-4和IL-31的转录降低，IL-10水平升高，从而抑制特应性皮炎小鼠的炎症反应，并在7d内愈合皮损。以上研究表明臭氧油可能是治疗特应性皮炎的潜在药物。

3．5．3 湿疹

潘彩云等纳入90例就诊于甘肃省敦煌市医院的湿疹患者，研究结果表明，臭氧水疗组患者皮损程度、受累面积及瘙痒程度均较治疗前显著降低，皮肤生理功能改善，且疗效明显优于对照组。

姜福琼等对32例寻常型天疱疮患者采用医用臭氧水辅助治疗7d后，患者对臭氧水疗的满意度明显高于高锰酸钾溶液，抗生素使用率显著降低，证明臭氧水疗是一种安全有效的寻常型天疱疮辅助治疗方法，可减少抗生素的使用。

KARAKAYA等在动物模型基础上研究皮下注射医用臭氧对Ⅱ度烧伤创面的影响，组织羟脯氨酸水平测定和组织病理学评估结果显示，臭氧治疗组在第7天和第14天的疗效水平显著高于对照组，伤口愈合更好。因此，医用臭氧可以安全地用于烧伤创面。HORIUCHI也认为医用臭氧水疗对管理严重烧伤有较好的前景。

NOWICKA纳入42例系统性硬化症患者，利用热成像评估其经医用臭氧治疗前后的关节活动度和皮肤厚度，结果显示，臭氧组皮肤温度平均升高2．5℃，指间关节活动度平均升高18°，皮肤评分降低14.7分。随后，NOWICKA进一步深入研究发现，臭氧组患者血清中可溶性IL-2受体浓度和新蝶呤浓度均降低，表明臭氧水疗对系统性硬化病的免疫应答有积极作用，可转化为改善预后的因素。

LU等研究外用臭氧油对饮食诱导肥胖的糖尿病小鼠伤口愈合的影响，发现外用臭氧油可加速伤口愈合，改善糖尿病伴肥胖小鼠创面前缘血管化。IBRAHIM等纳入74例成人多发性寻常疣患者，探讨医用臭氧气体皮损内注射治疗多发性疣的安全性和有效性，臭氧组中有25例(56.8％)完全缓解，15例(34.1％)部分缓解，4例(9.1％)无效，其疗效明显优于对照组。HORIUCHI使用医用臭氧水口腔冲洗治疗1例色素性紫癜性皮肤病，其疗效显著。此外，医用臭氧疗法对皮肤瘙痒症、痤疮、脂溢性皮炎、虫咬皮炎、疥疮、手足癣、丹毒、皮肤激光美容术后创面均有不同程度的疗效，也有研究发现医用臭氧对治疗冠状病毒(COVID-19)感染有一定潜力。

医用臭氧治疗效果显著、不良反应小、成本低，可作为某些皮肤病、难治性疾病的补充或替代治疗，在皮肤科疾病中的应用越来越广泛。然而，医用臭氧在医学中的应用仍然是一个有争议的讨论话题，呼吸毒性是其在医疗领域广泛应用的一大障碍，在功能作用和治疗意义方面褒贬不一，目前也无明确证据或指南表明臭氧治疗的真正疗效或安全性，大部分研究没有提出臭氧疗法的应用标准。因此，仍需要更大规模、更高质量的临床试验来证实医用臭氧治疗皮肤病的有效性、可行性和安全性，评估治疗后的不良反应和长期疗效，制定更规范化的标准，开发新的治疗策略，探索更具针对性的、个体化的方案，使医用臭氧发挥更大的价值。